БИПОЛЯРНО РАЗСТРОЙСТВО

Frederick K. Goodwin, MD; S. Nassir Ghaemi, MD

Frederick K. GOODWIN

От: Център за невронауки, Медицински прогрес и Обществен департамент по психиатрия, Университета Джордж Вашингтон, Вашингтон, САЩ /Dr Goodwin/;

и Департамент по психиатрия, Харвардска Програма за изследване на Биполярното разстройство, Обща Масачузетска болница, Медицинското училище в Харвард, Кембридж, Мас, САЩ /Dr Ghaemi/.

За постигане състоянието на изкуство при диагностиката и лечението на биполярното разстройство, се изисква преглед на актуалното състояние на научните изследвания и на практиката взети заедно. Няма съмнение, че биполярното разстройство е било наистина важна и богата област за изследване в развитието на психиатрията. Например историята на откриване на лития показва как един прецизен изследовател, със своите както научни, така и клинични интереси, вижда потенциала на едно неочаквано лабораторно наблюдение. Скорошни диагностични изследвания, в които се разгаря спора за непълната и погрешната диагностика на биполярното разстройство, илюстрират изключителната клинична стойност на съвременните клинични и диагностични проучвания. Други аспекти на тези проучвания, релевантни за диагностичната валидност, включват генетични проучвания и такива за изхода на заболяването. Съществуват спорове относно употребата на тимостабилизатори и дилеми по прилагането на антидепресанти при биполярното разстройство. От гледище на теориите за патогенезата на биполярната болест, напредък имат невробиологичните изследвания и теории. С хипотезата си за “възпламеняването” в частност, изглежда те могат да бъдат приети като основна теория за патофизиологията на биполярното разстройство. В допълнение, интегративното проучване, което отделя внимание на психосоциалните аспекти на биполярното разстройство, е на прага на едно цялостно развитие.

 

Биполярното разстройство е уникална комбинация от три характеристики – ясна генетична диатеза, отличителни клинични черти и рано настъпващ отговор към ефективното лечение (литий),  което обяснява специалното място на това разстройство в историята на психиатрията и неговият принос в настоящия експлозивен растеж на невронауката. Тази статия е поглед към състоянието на изкуството при биполярното разстройство през призмата на:(1) генетиката  (възможна връзка с хромозоми 18 и 21q, полигенни хипотези, изследвания на генетични маркери); (2) диагнозата (нов фокус върху субективните аспекти на биполярното разстройство, с което да компенсира настоящата тенденция за непълна диагностика по причина на прекаленото разчитане на стандартизирани интервюта и оценъчни скали);(3) изходът (увеличаването на терапевтично резистентните форми сигнализира за промяна в природата на биполярното разстройство); (4) патофизиологията (изследвания върху циркадния биологичен ритъм и хипотезата за “възпламеняването” за обяснение на повторяемостта); (5) лечението (появата на антиконвулсантите, предполагаемата роля на хроничното лечение с антидепресанти за развитието на терапевтична резистентност); (6) невробиологията (оценка на регулаторната функция по отношение на афективните нарушения, ролята на постсинаптичните механизми на вторичните предаватели, напредъка на функционалните невроизобразителни техники); (7) психологичните проучвания (хвърлят светлина върху дуалистичните теории от миналото за разбиране на разума и мозъка като единна същност и с това поставят акцент върху баланса между психофармакологичните и психотерапевтичните подходи). Бъдещият прогрес в разбирането и лечението на биполярното разстройство ще бъде основан на обединяването на биологичния и психологичен аспект на изследване.

Ключови думи: биполярно разстройство; манийно-депресивна болест; афективно разстройство; депресия; проучване; диагноза; лечение; генетика; невробиология; изход.

Адрес за кореспонденция: Dr Goodwin, Department of Psychiatry, George Washington University, 2150 Pennsylvania Ave, NW, 8th Floor, Washington, DC 20037, USA (e-mail: psyfkg@gwumc.edu )

Прогрес на  научната психиатрия:

централната роля на биполярното разстройство

 Биполярната болест, заема централно роля в напредъка на клиничната психиатрия, особено в разбирането на взаимоотношението между биологичната предразположеност и обкръжаващия стрес. От една страна, съществува ясна генетична диатеза за биполярната болест. Също така има шест различни  клинични състояния, които могат да бъдат изучавани: две състояния (депресия и мания ) и четири фазови прехода (от депресия към мания, от мания към депресия, от депресия към смесено състояние и от смесено състояние към депресия ). Тези многобройни клинични характеристики на биполярната болест служат като мощно средство за изследване. И както бе споменато, специално внимание се отделя на ролята на психологичните фактори за появата на епизоди на афективната болест (парадигмата за “възпламеняването”, например), а също и за нейното лечение.

Независимо от напредъка в проучванията за афективната болест, този процес не винаги е гладък и рационален. За съжаление съществува тенденция към научни прищевки или “насадени вярвания” според van Praag. 1 Непонятно е защо дадени теории от литературата просто се изпускат, докато други привличат внимание и биват възприети. Така например, сравнително смислената теория за електролитните нарушения отмира доста преждевременно в края на 60-те години, без никаква видима причина. Със сигурност няма факти, които да обяснят объркващото изчезване на това проучване. Независимо от всичко, изследванията на биполярното разстройство са играли важна роля  за ускоряване развитието на психиатричното познание. Най- добър пример за това може да бъде литият и неговият принос за развитието на психофармакологията.

Психофармакологичната революция:

литият като частен случай

John Cade, австралийски лекар, тествал хипотезата си, докато бил интерниран в Японски лагер през Втората Световна война: той допуснал, че манията и депресията представляват нарушения в азотния метаболизъм. За да изпробва ефектите на уреята (азотен продукт в урината) върху поведението при животни, той се нуждаел от нейна разтворима форма. Така открил, че литиевата сол на уреята е подходящо разтворима и когато я даде на морски свинчета, те се успокояват без седация. Изхождайки от предположението, че това се предизвиква от уреята, той достатъчно внимателно изпробвал различни литиеви соли, за да бъде сигурен, че успокояващия ефект не се дължи на лития. И естествено открил, че именно литият има такъв ефект.

Осъзнавайки, че съществуващото лечение за мания основно приспива пациентите, той предположил, че литият може да успокои пациентите в мания, без да ги “изважда от строя” и така, започнал да го прилага при такива пациенти.

Макар първите пациенти да са се сблъскали с литиевата токсичност, Cade направил огромно откритие. По-късно неговите предварителни наблюдения били повторени и значително разширени в контролирани проучвания от Schou и неговите колеги. Останалото е история.2

Историята за лития и манията осигурява парадигмата на процес, който се повтаря с въвеждането на невролептиците при шизофренията и трицикличните антидепресанти при депресията през 50-те и 60-те години. Психофармакологичната революция, която настъпва с въвеждането на тези лекарства, се подразделя на три по-малки революции. Първо, настъпва концептуална революция – ефективността от лекарствата означава, че биологичните фактори, въвлечени при тези болести, са наистина релевантни за разбирането им. Второ, следва методологична революция –

психофармакологичните проучвания изискват надеждна диагностика. Така се стига до разработване на DSM – III и DSM – IV (Диагностичен и статистически наръчник на психичните разстройства – III-то и IV-то издание). Първоначално новите диагностични критерии са разработени от нео-Крепелиновата школа на Университета Вашингтон в Сейнт Луйс (Eli Robins, Samuel Guze, George Winokur), които полагат основите на RDC (Изследователски диагностични критерии). След около десетилетие на проучвания, въз основа на тези критерии са събрани достатъчно данни в подкрепа на мащабната реформа в психиатричната диагностика, каквато представлява DSM – III. Нейното публикуване през 1980 година отбелязва началото на новата научна психиатрия. Всичко това е произлязло от психифармакологичната революция.

В заключение, психофармакологичната революция е изиграла основна роля за развитието на невронауката, тъй като въвеждането на нови лекарства води до изучаване механизмите на тяхното действие. По такъв начин, знанието за функцията на синапсите в централната нервна система (ЦНС) се развива чрез опитите за разбиране механизма на действие на трицикличните антидепресанти, невролептиците и лития.

Състоянието на изкуството:

диагностична валидност

Стремежът към прецизиране на диагностиката остава основна цел на изследванията на биполярното разстройство днес. Преди четиридесет години Robins и Guze 3 предлагат диагностичната валидност на психичните разстройства да се основава на предположението, че клиничната феноменология би могла да има предсказуема връзка с генетиката, протичането и отговора към лечението. Докъде е стигнала науката във всяка от тези области? Доколкото натрупаните знания в тези четири области на изследване са наистина впечатляващи, ние се сблъскваме с един парадокс. Независимо от всичко, което знаем, биполярната болест толкова често остава неразпозната или погрешно диагностицирана и съответно, неподходящо или неефективно лекувана. Критериите на Robins и Guze могат да послужат за отправна точка при разискване на съвременните разбирания за тази интересна, изпълнена с предизвикателства болест.

  

Клинична феноменология

 

Клиничната феноменология е работната рамка на повечето проучвания. Манийно- депресивната болест валиден синдром ли е? Съществуват някои съмнения, 4-5 че можем да я разграничим от шизофренията. По наше мнение, моделът на Крепелин изглежда добре подкрепен с методологично издържани проучвания. 6-8 За по-нататъшното утвърждаване на този модел е добре бъдещата работа да се фокусира върху шизоафективното разстройство и валидността на предполагаемите субтипове на биполярното разстройство. Препоръчително е бъдещите изследвания за диагностична валидност също да се стремят към повишаване надеждността на диагностичните критерии  и към изясняване на несъответствията в преобладаващите оценки.

Изглежда, че има “огрубяване на диагностиката” в клиничната практика и изследвания, което може да обърка тези сложни въпроси. Тънкостите на диагностичния процес често се игнорират в стремежа да се избегне некоректното поставянето на етикет с даването на психиатрична диагноза.

Ето защо съществува тенденция биполярното разстройство да бъде непълно диагностицирано, дори с изпускане на епизоди при чиста мания от клиницистите (без да се смята смесената мания, хипоманията или биполярната депресия). При скорошен преглед на диагностичните модели в психиатричната общност,9 ние и наши колеги намерихме, че само около 60% от хоспитализираните пациенти, на които сме поставили диагнозата биполярно разстройство, са имали тази диагноза от предишни психиатри. Доколкото това не може да бъде просто въпрос на диагностична надеждност, част от това диагностично несъответствие представя несъгласието между отделните клиницисти. Подобни диагностични трудности съществуват в клиничното интервю на параноидни пациенти ( чрез него трудно се диагностицират някои типове шизофрения, шизоафективно разстройство, психотична депресия и гранично личностово разстройство). Както отбелязва Leston Havens,10 понякога диагностиката в психиатрията е на етап, подобен на медицината преди откриването на аускултацията. Съвременните клинични интервюта, като тези на Harry Stack Sullivan, 11 Havens и др., както и аускултацията ни позволяват да видим и чуем това, което иначе бихме изпуснали.

Такова ниво на чувствителност, каквото има клиничното интервю, често е трудно постижимо, още по-малко при стардартизирани интервюта за изследователски цели. Van Praag посочва: “Всеки може да проведе стандартизирано интервю, което свежда комуникацията до игра на въпроси и отговори: отговорите се вземат с тяхната номинална стойност, без улавяне на значенията отвъд думите, без отчитане на сякаш- неказано и вече- забравено, произлизащо от емоционалното съдържание на комуникацията… Съществува опасността чрез рейтингови скали и стандартизирани интервюта да се получат резултати с по-високи стойности, отколкото пациентите в действителност имат. Вероятно не самите изследователите, а техни асистенти с по- малък психиатричен стаж и обучение получават такива резултати.”1

Тези наблюдения могат да обяснят някои противоречия, установени с настоящите средства на изследване. В нозологията подобни противоречиви резултати  се срещат сред данните на Секцията за епидемиологично обхващане (СЕО) и Националното измерване на комоморбидността, които се опитват да оценят психиатричната болестност по нозологии сред общата популация в САЩ. Едно изследване на СЕО е използвало Списък диагностични интервюта (СДИ), базирани на  DSM – III и е провеждано от неспециалисти. Независимо от надеждността на тези диагностични интервюта, предварително проверена от клиницисти (психиатри), клиничните диагнози за популацията в един от регионите на СЕО слабо корелират с диагнозите на базата на СДИ.12 Както е показано на Фигура 1, най-доброто диагностично съвпадение -при алкохолизма – е умерено (κ=0.35) и е по-слабо при повечето комплексни диагностични състояния като шизофрения, депресия и особено мания. Съвсем наскоро, подобни с тези на СЕО диагностични методи са били използвани в Националното измерване на коморбидността. Въпреки сходните методи, болестността за мания е била два пъти по-висока в изследванията на СЕО (1.6% спрямо 0.8%), а болестността за униполярна депресия е била още по-висока (17% спрямо 8%).13,14 От друга страна, при повторна диагностика в клинични условия  за същата група е докладван по-нисък процент на неафективните психози, в сравнение с резултатите, получени от тестовете на неспециалистите.15 Тези изследвания подкрепят забележката, че подобни изследователски техники водят до “огрубяване на диагностиката”, което допринася за получаване на по-малко надеждни и по-малко валидни резултати.

Можем също да предположим, че акцентът върху субективните аспекти на психиатричните синдроми е важен за подобряване на диагностичните умения. Една от причините субективните феномени да са малко познати, е че те се смятат за неизмерваеми по стандартизирани скали. Един прекрасен пример е инсайтът – съзнанието за болест , който е патологичен симптом или психосоциална последица на болестта. Този субективен феномен наскоро е бил обект на придобили популярност изследвания чрез разработване на множество стандартизирани оценъчни инструменти.16-19  Някои от изследванията са измерили количествено увреждането на инсайта при психотичните и афективни разстройства.20-25 Тъй като пациентите с понижен инсайт отричат наличието на симптоми, които реално имат, липсата на инсайт е един такъв субективен фактор, който може да наруши вярното диагностично оценяване на афективните и психотични разстройства.

Стойности на капа

Диагноза   ОКР, Мания, Шз, ФР, УД, ЕтOH

 

Фигура 1.Съвпадение (капа) между диагнозите на непрофесионалистите, получени чрез Списък диагностични интервюта, и диагнозите от клиницисти

(проучване на СЕО за региона на Балтимор). ЕтОН- алкохолизъм; УД- униполярна депресия; ОКР- обсесивно-компулсивно разстройство; ФР- фобийно разстройство; Шз- шизофрения.

  

Насоки на генетичните изследвания

 

Обръщайки се към генетиката, очакваме идеалната невробиологична хипотеза да обясни две фундаментални характеристики на афективните разстройства: генетичната предразположеност и епизодичната повторяемост. Скорошен преглед на генетичните теории 26-28 показва консенсус, че откритията, касаещи 5,11, и Х хромозомите, не са окончателни. Възможна е връзка с 18 29,30и 21q 31,32 хромозоми. Независимо от интригуващите открития за възможни единични локуси, повечето епидемиологични генетични проучвания предполагат полигенно унаследяване.

Във връзка с генетичните проучвания е хипотезата за “възпламеняването”, която открива аналогия между епизодичната природа на афективните разстройства и феномена на сензитиране и възпламеняване.33

Доколкото няма точно установена непосредствена връзка между психологичния процес на възпламеняване и клиничната повторяемост, тази хипотеза има предимството да обхваща ключови аспекти на биполярната болест: отключването на ранните епизоди е предизвикано от значителни стресиращи събития, а при късните няма такава закономерност; тежестта на нелекуваните епизоди с времето расте; скъсяват се светлите периоди между епизодите. 34

По какъв начин това кореспондира с генетичните проучвания?

По- младите животни имат по-нисък праг на електрическа и химична стимулация за иницииране и поддържане на лимбично възпламенени припадъци.35 Клинични генетични данни показват, че 15% – 20% от децата на родители с биполярно разстройство могат да развият същото разстройство. Генетичните маркери с прогностична валидност около 80% могат да позволят в бъдеще тестване ефикасността на потискащи възпламеняването медикаменти у генетично предразположени деца, преди настъпване на първи епизод. Единствено след приключване на периода с висок риск би могло да се прецени дали е възможно прекратяване на лечението, без отново да се появи болестта.

Изход

Традиционно, изходът при пациенти с биполярно разстройство се докладва като междинен в сравнение с изхода при шизофрения и при непсихотична униполярна депресия. Данните за изхода на няколко изследователски центъра показват доста лош изход на биполярното разстройство, дори когато е лекувано.36-38 Когато оценяваме тези факти, трябва да припомним, че някои от центровете дават такива резултати, тъй като лекуват пациенти с по-тежки форми на болестта. Старото правило в медицината, че колкото по-дълго време е било успешно едно лекарство, толкова по-трудно може да бъде ефективно и днес, важи и за лития.39 Въпреки, че ранните интервенции могат да подобрят изхода в дългосрочен план, при много пациенти лечението на началните епизоди е неефективно, позволявайки на психологичните, а понякога и на биологичните “незараснали рани” да продължат да съществуват, което има за резултат по- затегнат ход на болестта.33 Това често води до ранна свръхупотреба на антидепресанти, които вероятно действат като “дестабилизатори на настроението” при биполярното разстройство – важен момент, на който ще се спрем по-късно.40

Остава факта, че днес има повече терапевтично резистентни случаи на биполярно разстройство, отколкото преди две или три десетилетия. За повечето е ясно, че болестта се е изменила. Защо? Очевидни са някои релевантни фактори като: потенциалния дестабилизиращ ефект от хроничното лечение с антидепресанти, културални фактори (напр. разпространеност на кокаиновата употреба), фактори на средата (повишено влияние на стимули, свързани с модела на “възпламеняване”). По такъв начин, клиничните проучвания върху хипотезата за “възпламеняването”, могат да бъдат интерпретирани като подкрепящи тази хипотеза, въпреки че са ограничени и не съвсем категорични.

Модели на лечение с тимостабилизатори

Проучвания за изхода при биполярното разстройство са предизвикали интерес към новото лечение на болестта. През последното десетилетие антиконвулсантите се смятат за лекарства със заслужена роля в лечението на биполярното разстройство. Появяват се проучвания, фокусирани върху резистентни на литий форми, по-специално бързо циклиращи, смесени състояния и/или такива, комбинирани със злоупотреба с вещества. Наскоро някои автори предложиха антиконвулсантите като лечение на първи избор. Необходима е, обаче, известна предпазливост. Дългогодишния опит с лития ни дава сигурно познание за рисковете и предимствата при употребата, например ролята му в превенцията на суицид. Скорошен преглед на 28 проучвания, включващи над 150 случаи със суицид, показва шесткратно снижение на суицидите при литиево лечение на биполярното разстройство, в сравнение с нелекуваните случаи на тази болест.52 Серотонинергичните ефекти на лития, които участват в невробиологията на суицида, могат да обяснят тези данни.53 Разширено проспективно рандомизирано проучване, провеждано за 2 години и половина и сравняващо лития с карбамазепина, намира 9 случая на суицид в карбамазепиновата група (5 случая на смърт, 4 тежки опита за самоубийство) спрямо нито един случай за литиевата група (Р<0.02).54 Междувременно, едногодишно многоцентрово проучване върху профилактиката с валпроати не установява значително предимство пред плацебо.55  Такива негативни резултати могат да се дължат на неадекватна статистическа обработка, когато не са изключени пациенти с тежки прояви на болестта. Но независимо от това, липсата на категоричен профилактичен ефект при пациентите в това проучване налага предпазливост. В едно по-рано проведено многоцентрово проучване, което сравнява настъпването на антиманиен ефект при валпроат, литий и плацебо установява, че пациенти, с история за предишен отговор към литий, са постигнали добър антиманиен отговор при неговото повторно назначаване, а отговорът към валпроат в групата е бил едва 27%.От друга страна, пациентите с анамнеза за липса на отговор към литий, са показали относително висок процент на отговор към антиконвулсанта, откъдето се предполага, че може да има два съвършено различни модела на антиманийния отговор. Доколкото антиманийният отговор може да е предиктор за профилактичната ефективност, 39,56-58 специално внимание се  отделя на опасността от прекъсване на литиевото лечение при респондери. Едно внезапно прекъсване може да доведе и до остър релапс.59,60 Възможността за повишаване на рефрактерността към лечението вследствие отнемането на лития, 61 е недоказана.62

  

Проблемът с антидепресантите

 

Не е учудващо, че пациенти с биполярно разстройство често имат инсайт за  депресията  и нейните съпътстващи симптоми, отколкото за симптомите на повишено настроение. Оттук следва, че дори в средата на епизод с повишено настроение, те могат да настояват за лечение с антидепресанти и често отказват тимостабилизатори. Независимо дали тези пациенти са с по-слаба концентрация като последица от повишеното им настроение, или са относително нечувствителни към тази промяна, необходимостта от лечение с антидепресанти представлява клинична дилема. Съществуват наблюдения, които предполагат връзка между хроничното лечение с антидепресанти, по специално без конкурентно тимостабилизиращо лечение, и развиването на терапевтична резистентност.

Goodwin и Jamison правят преглед на тази хипотеза и откриват множество потвърдителни данни. 34 Накратко: в три двойно-слепи проучвания за изхода, броят на манийните епизоди у пациенти с биполярно разстройство, лекувани с антидепресанти и литий, е два пъти по-голям отколкото при тези, лекувани само с литий.56,63,64 В две изследвания на пациенти с бързо циклиране, антидепресантите сякаш са били вероятната причина за това в 26% – 35% от случаите (n=85).65,66 Като използват графично представяне на промените в настроението, Wehr и Goodwin също са документирали повишена честота на афективните цикли при пациенти, лекувани с дезипрамин (и литий), отколкото само с литий. Рискът от употребата на антидепресанти, установен чрез тези проучвания, е представен накратко в Таблица I.

Липсата на систематично или обективно измерване на циклирането може да е причина за слабото познаване на тези феномени.Да се разчита единствено на субективните данни от пациентите често е недостатъчно. Ограничения от такъв характер могат да бъдат преодолявани чрез системно събиране на информация от други източници, като например графично проследяване на настроението и фамилни срещи. При скорошно проучване на диагностичната и лечебна практика установихме,9 че една трета от пациентите с биполярно разстройство, които са постъпили в болница, са приемали антидепресанти и всички, освен 4%, са се възстановили в рамките на 1 – 2 седмици без тях (дори при 50% от истински депресивните пациенти, в отсъствието на антидепресанти е настъпило поне леко подобрение). Изглежда, че минимизиране на лечението с антидепресанти и наблягане на профилактиката с тимостабилизатори е подход, който все още високо се цени в клиничната практика. Ако се употребяват антидепресанти, бупропион68 или пароксетин69 могат да бъдат най-малко рискови, понеже те са единствените два нови антидепресанта, които в двойно-слепи рандомизирани проучвания в комбинация с литий, показват по-малък риск за преципитиране на мания, отколкото трицикличните антидепресанти. Независимо от този факт, всички антидепресанти, изглежда, в дългосрочен план крият риск от предизвикване на бързо циклиране.

Рискът при антидепресантите

   Внезапна мания

   Бързо циклиране

   Терапевтична резистентност към тимостабилизатори

Таблица I. Проблемът с антидепресантите.

Невробиологични проучвания при биполярното разстройство: състоянието на изкуството

Клиничната психофармакология, разбира се, зависи от напредъка на невробиологията. Протекла е следната еволюция. Ранните изследвания през 60-те и 70-те години са били повлияни от хипотезите за функционирането на моноаминовите системи в централната нервна система, каето може да се   предположи от ефикастността на антидепресантите и тимостабилизаторите. След това тези предположения  са били тествани чрез директно оценяване на моноаминовия метаболизъм при пациенти с акцент върху възможния излишък или недостиг на моноамини като норепинефрин, допамин или серотонин.70,71 По-късно, научната работа се насочва към взаимодействията сред моноаминовите системи, намирайки, че дори “селективни” лекарства от новото поколение предизвикват множествени ефекти в мозъка, което се дължи на разширените невронни проекции на моноаминергичните пътища към лимбичната система. През 70-те години много изследователи поставят акцент върху значението на промените в системата на регулация отвъд излишъка или недостига на моноамини,.72,73 Научните оценки за връзката на регулаторната функция с афективните нарушения нарастват заедно със стремителния напредък в откриването на специфични невронни пътища и техните проекции, представени чрез модела на парадигмата за невронните мрежи.74,75

Друго направление на невробиологичните изследвания при биполярното разстройство е еволюцията от хипотезите за синаптичните невротрансмитери, дискутирани по-горе, към хипотезите за вторичните предаватели. Manji76 предполага, че централна роля в механизма на действие на лития имат

G-протеините, което може да е по-съществено в патофизиологично отношение отколкото синаптичните ефекти на лития. Ако това е истина, остава да бъдат открити подобни постсинаптични механизми на вторични предаватели за другите тимостабилизатори като валпроати и карбамазепин, а също и за антидепресантите. В частност, механизмът на вторичните предаватели би могъл да обясни уникалния тимостабилизиращ ефект на лития и другите медикаменти, които предизвикват психомоторна активация и повишават настроението при депресия , редуцират тези симптоми при мания и имат минимален ефект при еутимно състояние. Например, Berridge и съавтори77 предлагат хипотезата, че литият селективно потиска вторичния предавател фосфатидилинозитол в невроналните пътища, които са хиперактивни; това би потиснало една прекомерно възбудена система, но не упражнява ефект върху нормално функциониращите пътища. Подобни системи на вторични предаватели са поначало свързани с G-протеините, които трансформират синаптичната невротрансмисия във вътреклетъчни изменения, такива като тези с фосфатидилинозитола. В процес на ранни клинични изпитания са медикаменти, развити на основата на специфичните им ефекти върху различни G-протеини, които могат да се окажат фармакологично по-специфични при биполярното разстройство, отколкото досегашните лекарства. В тази връзка, скорошни предварителни съобщения , че високи дози омега-3 мастни киселини могат да имат тимостабилизиращо действие при биполярно разстройство, предизвикаха значителен интерес, като на тези незаменими мастни киселини се отдава роля в постсинаптичната трансдукция на сигнала.78 Изследванията върху постсинаптичните механизми включват и други аспекти на вътреклетъчния отговор, свързан с функцията на G-протеините, в частност активността на протеин киназа С. Много от тези изследвания сме представили накратко в Таблица II.

Възможно е изучаването на вътреклетъчните механизми да доведе до разкриване на нарушение на генната експресия, която може да се окаже въвлечена в патогенезата и лечението на афективното разстройство.

Постиженията на невроизобразителните техники представляват още една вълнуваща област на прогрес в невробиологичните проучвания. Афективните разстройства все още изостават от шизофренията по отношение на невроизобразителните методи, които за в бъдеще те ще се насочат към събиране на повече информация.  Както Meltzer79 отбелязва, много от наличните невроизобразителни проучвания върху афективните разстройства не показват ясни различия с откритията при шизофрения, което в някаква степен подкрепя единния диагностичен модел на психозите. Непълното развитие на тези методи при диагностиката на афективното разстройство увеличава вероятността за тип II грешки при интерпретирането на малък набор от критерии и липса на статистическа възможност за откриване на съществуващите различия. Функционалните невроизобразителни техники, в частност, са по-чувствителни за фините патофизиологични различия, които могат да останат неоткрити при структурни изследвания на мозъка, като компютърна томография и ядрено–магнитен резонанс. Отново е необходимо да се подчертае  разграничаването на състояние спрямо трайна характеристика, тъй като това съответства по-добре на такова повтарящо се боледуване, каквото е афективното разстройство, отколкото на хронично, каквото е  шизофренията.

 

G-протеини

·        Нивата на стимулаторните G-протеини при пациенти с биполярно разстройство могат да бъдат увеличени, в сравнение с контроли; все още не е ясно, дали тези различия са обусловят от афективните състояния или са постоянна характеристика при такива пациенти.

 ·         Литият може да понижи активността на дадени пътища чрез потискане на определени стимулаторни G-протеини (Gс).

 ·        Литият може да повиши активността на дадени пътища потискане на определени инхибиторни G-протеини (Gi).

 Други  вторични предаватели

·        Фосфатидилинозитол (ФИ): литият и валпроатът редуцират активността на ФИ и изчерпват вътреклетъчния инозитол.

 ·        Протеин киназа С (ПКС): хроничната употреба на литий или валпроат намалява активността на ПКС и редуцира нивото на ПКС.

 

 ·        Богат на аланин С-киназен субстрат (БАСКС): хроничната употреба на литий понижава активността на БАСКС.

 ·        Вътреклетъчен калций: повишени интрацелуларни нива в невроните на пациенти с биполярно разстройство. Редукцията на вътреклетъчния калций чрез блокери на калциевите канали може да има антиманиен ефект; повишаването чрез литий, може да има антидепресивен ефект.

 

Генна експресия

·        Литият усилва експресията на дадени области от c-fos генът, медиирана посредством ФИ и ПКС.

 Таблица II. Научни резултати относно системите на вторичните предаватели при биполярното разстройство.

 Интеграция на биологичните и психосоциалните аспекти на биполярното разстройство

 Доколкото невробиологичните проучвания имат централно място в разбирането на биполярното разстройство, психосоциалните проучвания са не по-малко важни. Надяваме се в бъдеще, че теориите за афективните  разстройства ще “страдат” все по-малко от редукционизма, причинен от дуалистичните теории в миналото. След като стана ясно, че съзнанието и мозъкът не са различни същности, принадлежащи към различни области на изследване, разграничаването на биологичните и психологични аспекти на болестта започна да изчезва. Постиженията на биологичните проучвания сами по себе си подкрепят този възглед. Новото развитие на невронауките показва, че дори незначителни промени в обкръжението (особено рано в живота) могат да доведат до дълготрайни изменения в мозъка. Тези постижения се базират на новите прозрения за пластичността на ЦНС, с демонстрация на често специфични външни влияния върху специфични невробиологични процеси, включително генната експресия. Например, при изследване ефектите на стреса, наблюдението отива отвъд непосредствените и краткотрайни биологични отговори (например, активиране на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбрек), за да покаже предизвиканите от него дълготрайни, дори постоянни изменения.

Тези изменения представляват свързани с рецептора пътища на вътреклетъчна трансдукция на сигнала, регулиращи генната експресия, което на свой ред променя синтеза на специфични протеини и клетъчни компоненти.

Kandel 80предполага, че механизмът на действие на психотерапията може да включва изменения в синаптичната структура и функция, сходни с тези при биологичната терапия. Ако това е така, тогава медикаментозното лечение и психотерапията може би действат чрез сроден общ краен път – мозъка. Тази гледна точка се подкрепя от скорошни изследвания върху обсесивно-компулсивното разстройство, където поведенческата терапия предизвиква близки с медикаментозното лечение изменения в позитрон емисионната томография, за което Baer81 прави предположението, че поведенческата терапия вероятно е форма на “ендогенна серотонинова терапия”. Необходима е по-задълбочена работа в тази новаторска област за разбиране  връзката на психотерапевтичното лечение с изменението на мозъчната структура и функция.

Ако мозъкът се възприеме като общ краен път за медикаментозното и психотерапевтично лечение, тогава значението на баланса между биологичните и психотерапевтични подходи, ще стане по-разбираемо. Мозъкът опосредства и двата терапевтични подхода. Тогава, вероятно, афективното разстройство би могло да има предимно биологичен произход и все пак да отговаря на психотерапия. Обратно, афективното разстройство би могло да има предимно психологичен произход и все пак да отговаря на медикаментозна терапия. Това е една елементарна грешка на логиката, от следствието към причината, която предполага, че едното винаги трябва да действа по някакъв друг път. Докато етиологията на дадено състояние може да бъде психологична, то патогенезата може да е биологична и следователно, то да е податливо на биологични интервенции (както и обратния вариант, поне теоретично). Следователно, доколкото ефикасността от фармакологичното и психотерапевтично лечение може да ни насочи къде да търсим етиологията на афективните разстройства, такива усилия сами по себе си не установят някаква специфична етиология.

 

Постиженията на невробиологията, в частност, заслужават комплимент повече от ограничените психосоциални проучвания и психотерапевтична практика.

Тези перспективи се подкрепят и от някои скорошни психосоциални проучвания на биполярното разстройство. Много изследвания за изхода констатират значителен спад в социалното и професионално функциониране при биполярното разстройство. Независимо от фармакологичното повлияване на част от симптомите, може да се заключи, че психотерапевтичните интервенции биха подобрили социалното функциониране. Скорошни данни подкрепят хипотезата, която опитните клиницисти вече знаят: комбинирането на психосоциални и фармакологични стратегии е по-ефективно, отколкото само медикаментозното лечение, особено за подобряване на функционирането, редуциране на релапсите и превенция на хоспитализациите.82,83

 

Заключение

 

Състоянието на изкуството в диагностиката и лечението на биполярното разстройство е едновременно насърчаващо и предизвикващо.

Извървяхме дълъг път и изглежда, сме намерили вярната посока. Срещнахме много предизвикателства, които с усилия и предвидливост съумяхме да разрешим. Първо, нуждаем се от избягване на историческата тенденция в психиатрията към редукционизъм, което доведе до “залитания”, встрани от биологичните търсения, през по-голямата част от това столетие. Биологичната психиатрия поема риска да отиде твърде далеч със своите непроверени предположения. Можем да предвидим прогреса на невробиологичните проучвания в бъдеще и да търсим тяхното клинично значение с разбирането за важните особености на психичната болест, каквито са повторяемостта и генетичнато предразположеност. Трябва да припомним връзката между клиничните и лабораторни проучвания, без да игнорираме нито една от страните на тази важна парадигма на прогреса. Нуждаем се от интегриране на биологичното и психосоциалното направление по-цялостно, отколкото това е правено в миналото. И накрая, уместно е да прилагаме всички тези усилия  в клиничната работа и при леглото на болния, където можем да помогнем на пациентите с биполярно разстройство да се възстановят и върнат към живота си, свободни от опустошението.