Генетика:  шизофрениите са генетечна болест на синаптичната сигнална машинария

Генетичните епидемиологични изследвания предполагат,че индивидуалната вариация в предразположението към ШП е основно генетична,но както при много други заболявания начина на предаване е комплексен и вероятно отразява олигогенно унаследяване в противовес на полигенното.Опитите да се идентифицират гените на ШП се базират на няколко основни подхода: систематични linkage изследвания;асоциационни изследвания и изследвания на хромозомни абнормности,асоциирани със заболяването.Вече са намерени няколко строго сигнификанти линкиджа и е налице формиращ се консенсус за поне някои хромозни региони,които вероятно съдържат шизофренни гени.Въпреки това, предвижването от линкирания регион до ранимия ген е все още много трудно, което дава недостатъчно разбиране на патофизиологията,генетиката на популацията и комплексността на фенотипа.Въпреки това вече са идентифицирани няколко позиционни гени кандидати:
например Neuregulin 1 и Dysbindin 1.

Изследванията на функционалните кандидати за сега не са установили гени с умерен ефект, но са установили два гена: DRD3 и 5HT2a, които съдържат варианти с малки ефекти на риск и които вероятно вземат участие в полигенния бекграунд на ранимост към ШП.Високата честота на ШП при индивиди с делеция на хромозома 22q11,както показват и линкидж данните,прпедполагат,че този хромозомен регион вероятно съдържа локус на ранимост към ШП.

Генетичните асоционни изследвания са потвърдили специфични асоциации сред следните гени: COMT(22q); Dysbindin(6p); NRG-1(8P); GRM-3(7q) и DISCI(1q).

Сериозният въпрос тук е как вариацията в последователността на който и да е от тези гени има влияние върху функцията на гена да увеличи предразположението към ШП.Това например е добре установено за гена,който декодира catechol-o-methyltransferase (COMT), при който функционалния полиморфизъм на гена засяга префронталните кортикални функции чрез промяна на допаминовата сигнализация в префронталния кортекс.Доказано е,че този ефект има влияние върху
регулацията на допаминовата невронална активност и в мозъчния ствол и то в насока свързана с психоза. GRM-3(7q) показва подобни ефекти върху префронталните функции и в поостмортални тъкани показва влияние върху експресията на различни синаптични маркери на glutamate. DISCI(1q) влияе анатомията на хипокампа и неговата функция. Dysbindin(6p)изглежда е основния ген,отговарящ за когнитивния капацитет, който е експресиран под нормалното в шизофренния кортекс (експресията на dysbindin mRNA е редуцирана в постмортален дорзолатерален кортекс на шизофренни пациенти).

Данните предполагат,че всички гени на предразположение към ШП,споменати по-горе,притежават специфично влияние върху различни аспекти на моделирането на информацията от кората на мозъка,което има пряко отношение към патофизиологията на ШП – от архивните неврокогнитивни функции до невроизобразителните и постморталните изследвания на генна експресия.

Генетичната епидемиология е установила убедителни доказателства,че шизофрениите притежават генетична компонента. Молекулярните генетични изследвания дават противоречащи резултати:

няколко хромозомни райони са намесени, но нито един от резултатите не покрива строгите критерии за статистическа значимост и позитивните резултати не са били реплицирани.Затрудненията идват от това, че шизофрениите притежават  комплексна и полигенна генетична компонента, с няколко гена взаимодействащи по време на епистазата.

Вероятно за затрудненията значение имат:  неясен механизъм на унаследяване,
генетична хетерогенетичност, фенокопия, непълна пенетрантност и вариабилна експресивност.
Най-сериозен проблем си остава невъзможността за момента да се дефинира унаследявания фенотип.Независимо от сериозните противоречия,биха могли да се направят няколко големи заключения:

Моделът на риск при фамилиите предполага,че няколко гена в епистазата водят до развитието на шизофрения, така че вместо да се търси един шизофренен ген, генетичните изследвания трябва да търсят много гени с малък ефект.

С цел да се намали максимално арбитража от страна на категориалните диагнози, трябва да се използват нови стратегии за да се дефинират фенотипове, като субклинични качествени отличителни черти,напр.ендофенотипове.Количествени измервания, които се отнасят по-тясно към шизофренните гени се проявяват по-силно при linkage aнализите, отколкото категориалните диагнози и могат да бъдат от значение при идентифицирането на общи алели с неспецифични и умерени ефекти върху болестния риск.