Уважаеми посетители на сайта, със следващото изложение ще се опитам да Ви убедя, че: 

  1. Основният механизъм на терапевтичното действие на ААП е усилването на невропластичността в ЦНС.
  2. Типичните невролептици влошават невропластичността и дори потенциират невродегенерацията.
  3. Че горните два факта налагат ранното и доживотно лечение на пациентите с шизофренна психоза с ААП и по възможност превключването на типика с атипик.

Етиологията на Шизофрениите засега остава неизяснена. Налице е непрекъснат диспут между психодинамичните и биологичните школи. Общоприетото становище за момента е, че те представляват невробиологични болести на мозъка.Почти сигурно е, че в етиологията на заболяванетго участва и генетичен фактор. Но резултатите от научните изследвания и патофизиологията не са толкова убедителни. Аз ще изложа невроанатомичните  промени като загуба на корово и подкорово мозъчно вещество и намалена плътност на израстъците на дендритите. Други засегнати въпроси включват: енергиен метаболизъм във връзка с митохондриална дисфункция при шизофрения и концепцията за хипофронталност, засегнати молекулярни каскади с резултат апоптоза, неврогенеза и невротропни фактори, и накрая ефектите върху невротрансмитерните системи. При разглеждането на всяка една от следните области ще предоставя и данните за повлияването на тези промени от невропластичността, предизвикана от ААП.

Уголемяването на мозъчните стомахчета е една от най-повтарящите се биологични характеристики и тази, която е най-променяща се в количествено отношение при шизофрения. Но може да се види само при 10% от случаите.Това се случва в ранната фаза на заболяването, не прогресира с времето и може да има патогенетично значение. Показано е образно изследване с ЯМР с разлики в размера на мозъчните стомахчета при близнаци – единият с шизофрения, а другият без шизофрения (изследването е предоставено любезно от NIMH – Д-р Daniel Weinberger).

Кортикалната невропатология при шизофрениите включва невронална атрофия, намален брой невропили и намаление на невронната плътност. Взети заедно с редуцираните синаптични маркери и дендритни израстъци, данните предполагат, че синаптичните мрежи са променени. Изобразителните изследвания демонстрират, че прогресивната загуба на сиво кортикално вещество се случва рано в хода на шизофрениите. Въпреки, че механизмите на тези дефицити остават неизяснени, постморталните изследвания издигат ролята на„променената невронална апоптоза”. Апоптозата е форма на програмирана клетъчна смърт и се регулира от комплексна каскада от про- и анти- апоптозни протеини. Апоптозната активация може да доведе до бърза невронална смърт. Налични данни показват, че сублетална апоптозна активност може да доведе до ограничена форма на апоптоза в терминалната част на неврона и в индивидуалния синапс и да доведе до елиминиране на синапса без клетъчна смърт. Скорошни изследвания демонстрират промяна на моделите на апоптозни регулаторни протеини и ДНК фрагментация в няколко кортикални региони при шизофрения, увеличаващи значението на апоптозната дисрегулация при тази болест. Това може да доведе до намаляване на обема на сивото мозъчно вещество при пациенти с шизофренна психоза.

Друга любопитна патологична характеристика на шизофренията е намаляване плътността на дендритните израстъци във възбудните пирамидални неврони на слой ІІІ на ПФК, участващи в кортико-кортикални и/или таламо-кортикални връзки. Тъй като дендритните израстъци на пирамидните клетки получават импулси от допаминови аксони и допаминови рецептори са разположени върху израстъците, възможно е промени в допаминовото предаване да водят до структурни промени в дендритите на пирамидните клетки. По-точно, понеже допаминовите аксони образуват синапси предимно върху шийките на израстъците, като възбуден импулс образува синапс с главичките на израстъците, би могло да се предположи, че загубата на коров допамин ще намали капацитета на пирамидните клетки за пропускане на възбуден импулс в дендритните израстъци, което на свой ред би довело до свръхвъзбудимост на клетката и (бавен) възбудно-токсичен процес на дегенерация.

В това постмортално проучване на 45 субекти, плътността на израстъците върху дълбок слой 3 от пирамидни неврони на ДПФК у субекти с шизофрения е била намалена с 23 % и 16% в сравнение с нормалната контрола (p=0.004) и психиатрични субекти (субекти без шизофрения с психиатрична болест – съответно 13 субекти са били с афективно разстройство, а 2 са били с други психотични разстройства) (p=0.08). Това специфично за региона и болестта намаление на дендритните израстъци потвърждава хипотезата за намаление на възбудните импулси, идващи от таламуса и/или кората към 3-ия слой на  дорзолатерален префронтален кортекс (ДЛПК) , който може да е най-изразен за пирамидните клетки, разположени в таламусната реципиентна зона. Предвид ролята на таламусни възбудни импулси при медиирането на работна памет, тези резултати могат да допринесат за патофизиологичната основа на разстройството на когнитивните способности при пациенти с шизофрения.

Фон: Този слайд с Brightfield микрофотографии илюстрира  Golgi-импрегнирани базиларни дендрити и израстъци върху дорзолатералния префронтален кортексен (ДЛПК) слой 3 от пирамидни неврони на нормален контролен субект (A), и 2 субекти с шизофрения (B и C).Забележка: градуиращата ивица е равна на 10 микрометра.