Glutamatergic Deficiency Model of Schizophrenia

Glutamate, най-големият възбуждащ трансмитер в ЦНС, взема участие в синаптичната пластичност, разтежа, развитието,заучаването и паметта и в модулирането на моторните функции.

Първите индикации за това,че той би могъл да взема участие в патофизиологията на шизофренните психози(ШП)идва от наблюдението, че антагонисти на N-methyl-D-aspartate(NMDA) рецепторите като ketamine и phencyclydine експериментално продуцират психотични симптоми,наподобяващи шизофренните.

A.Carlsson,1988, предлага хипотеза, според която сензорната информация достигаща мозъчната кора се контролира от инхибиторни GABA-eргични невронални проекции,започващи от стриаталните комплекси и достигащи до таламуса.Това представлява високо селективен филтриращ механизъм,който предпазва мозъчната кора от претоварване.Ако таламичната инхибиция бива редуцирана,ще е налице повишен поток на сензорна информация към мозъчната кора,което ще доведе до объркване и вероятно до психоза.Производителността на GABA-ергичните неврони в стриатума се модулира от две функционално антагонистични невронални системи:

1) Инхибиторен асценден допаминергичен инпут от по-ниско стоящия мозъчен ствол (substantia nigra и ventral tegmental area). Активността на тези допаминови неврони се регулира допълнително от мозъчната кора чрез директен глутаматергичен тракт(акцелератор) – с възбуден ефект; и от един индиректен глутаматергичен тракт(брейк),съдържащ интерневрони – с инхибиторен ефект.В нормално състояние е налице баланс между двата тракта идващи от кората,с вероятно леко предоминиране на ефектана брейк-тракта.Хипоглутаматергията на мозъчната кора в тези два тракта може да понижи или да повиши допаминовата функция на стриаталните комплекси.

2) Възбуден десценден глутаматергичен инпут от мозъчната кора.

Вследствие на това,както повишаването на допаминовата функция в стриатума,така и понижаването на глутаматовата функция на мозъчната кора, биха довели до отпадане на стриаталната инхибиция върху таламуса и отваряне на таламичния филтер – т.е.до психотично състояние.

Увреждането на синаптичната активност на префронталния кортекс – NMDA-рецепторна хипофункция може да има две последсвия:

1) Ексцесивен субкортикален dopamine,последван от хиперстимулация на D2-рецепторите и развитие на позитивни симптоми.

2) Дефицит на префронталната допаминова медиация,последвана от хипостимулация на D1-рецепторите и като резултат развитие на негативни шизофренни симптоми и когнитивно увреждане.